Pada 2009 dia menjadi runner-up kejuaraan dan musim itu menyajikan salah satu balapan paling dikenang saat Lorenzo berduel dengan Rossi di Grand Prix Catalan.
Setahun berselang, Lorenzo merebut makhota juara dunia pertamanya di MotoGP di musim yang hampir sempurna baginya.
Kemudian, titel 2011 direbut Casey Stoner sebelum pada 2012 Lorenzo kembali menjadi juara dunia lagi.
Musim 2013 dan 2014 menyaksikan dominasi Marc Marquez sebelum Lorenzo meraih gelar juara dunia MotoGP untuk ketiga kalinya pada 2015, lagi-lagi di musim yang kental dengan rivalitas Rossi vs Lorenzo.
Tahun 2016 merupakan penampilan terakhir Lorenzo bersama Yamaha. Karier sang pebalap Spanyol berlanjut ke Ducati.
Bersama pabrikan asal Italia itu, Lorenzo mempersembahkan tiga kemenangan Grand Prix sebelum pindah ke Honda dan memutuskan pensiun pada akhir 2019.
